Una mirada real de las bases moleculares y celulares de la acción de la vitamina D en la Ginecología-Obstetricia

Camila Eugenia Delgado Rodríguez, Deilly Yohana Nazareno Erazo, Lorena Cortés Arbeláez, Marla Constanza Martínez Rosero

Resumen


Introducción: El papel tradicionalmente reconocido de la vitamina D consiste en la regulación del metabolismo óseo y la homeostasis del calcio y el fósforo, pero recientemente muchos estudios in vitro e in vivo reconocieron varios efectos "no calcémicos" de los metabolitos de la vitamina D. Los niveles reducidos de vitamina D están relacionados con el inicio y la progresión de diversas enfermedades, como enfermedades autoinmunes, como diabetes mellitus tipo 1, infecciones respiratorias, diabetes tipo 2, hipertensión y enfermedad cardiovascular, trastornos neuromusculares y cáncer.  La exposición a la luz solar es la fuente principal de vitamina D(1,2). La síntesis de vitamina D comienza en el epitelio intestinal con la oxidación del colesterol de los alimentos o la bilis a pro-vitamina D3 (7-deshidrocolesterol), que luego se transporta a la piel, principalmente epidermis, en donde se isomeriza a pre-vitamina D3 (colecalciferol) por radiación UVB. Luego se metaboliza en dos sustancias diferentes dentro del cuerpo: 25 (OH) D3 o calcidiol y 1,25 (OH) 2D3 o calcitriol. La vitamina D también se puede tomar de la dieta. La exposición solar disminuida limita la síntesis de vitamina D. Hay dos enzimas principales involucradas en la formación de 1,25 (OH) 2D3 circulante a partir de la vitamina D absorbida por la dieta o sintetizada por la piel: la vitamina D 25 microsómica o mitocondrial hepática (CYP27A1) y la enzima mitocondrial renal 1α-hidroxilasa (CYP27B1) para vitamina D y 25 (OH) D3, respectivamente. Estas hidroxilasas pertenecen a una clase de proteínas conocidas como monooxidasas de función mixta del citocromo P450. Se ha informado de actividad extrarrenal de 25 (OH) D3-1α-hidroxilasa (CYP27B1) en varios tipos de células, incluidos los macrófagos, queratinocitos, células de cáncer de próstata y de colon. Se demostró que 1,25 (OH) 2D3 se produce localmente en muchos tejidos(3,4). La potente hormona seca esteroide soluble en grasa 1,25 (OH) 2D3 actúa mediante la unión a un receptor nuclear correspondiente llamado "receptor de vitamina D" (VDR). El VDR representa la vía común final a través de la cual la vitamina D funciona en los tejidos objetivo. El VDR está ampliamente distribuido en muchos tejidos(5). Esta distribución generalizada subyace a la miríada potencial de acciones fisiológicas para la vitamina D. La 1,25 (OH) 2D está mediada por el VDR que actúa principalmente regulando la expresión de genes cuyos promotores contienen secuencias de ADN específicas conocidas como elementos de respuesta a la vitamina D (VDRE). El VDR funciona en asociación con otros factores transcripcionales, el mejor estudiado es el receptor retinoide X (RXR) y una serie de coactivadores y corepresores que proporcionan especificidad de contexto, tejido y gen objetivo(6,7). Sin embargo, algunas acciones de 1,25 (OH) 2D son más rápidas que genómicas y pueden estar mediadas por un VDR unido a membrana que se ha caracterizado menos que el VDR nuclear. El VDR pertenece a la superfamilia (> 150 miembros) de los factores reguladores de la transcripción transaccionales, que incluye los receptores de esteroides y hormonas tiroideas y está codificado por un gen grande (> 100 kb) ubicado en el cromosoma 12q12-14 El gen VDR abarca dos regiones promotoras, ocho exones codificadores de proteínas (a saber, 2–9) y seis exones no traducidos (1a – 1f). Tiene una extensa región promotora capaz de generar múltiples transcripciones específicas de tejido(8). Se ha demostrado que VDR requiere heterodimerización con proteínas auxiliares para la interacción efectiva del ADN. Estas proteínas auxiliares se han identificado como los receptores retinoides X (RXR) α, sy γ . Se han identificado elementos de respuesta a la vitamina D en numerosos genes involucrados en muchas actividades (es decir, crecimiento celular, diferenciación, apoptosis, invasión y metástasis de células tumorales, etc.).

Teniendo en cuenta estas suposiciones, en este artículo intentamos revisar la evidencia más actualizada que sugiere claramente un papel clave para las acciones pleiotrópicas de vitamina D en la fisiología reproductiva, así como el desarrollo de varias enfermedades ginecológicas / obstétricas. En particular, discutimos la influencia de las vías de señalización mediadas por VDR), en el desarrollo neurológico en útero y la preeclampsia(9,10).

Objetivo: Sustentar desde el ámbito celular y molecular, la hipovitaminosis D asociada a varios trastornos gineceo-obstétricos y el potencial uso terapéutico de la Vitamina D en estos contextos.

Método: A partir de la revisión de la literatura de textos científicos se buscará en consenso especificar características clínicas y moleculares del metabolismo de la vitamina D y de la principal asociación de la hipovitaminosis D

Conclusiones: Los niveles de vitamina D están asociados a una serie de enfermedades que afectan a la mujer, como síndrome de ovario poliquístico, resistencia a la insulina, infertilidad y endometriosis o durante la gestación como la diabetes gestacional, la preeclampsia y parto pretermino, donde la asociación más fuerte se da durante el segundo trimestre del embarazo con disminución del crecimiento del fémur fetal in útero y con la presencia de asma infantil. Los requerimientos de la vitamina D aumentan durante la gestación. Por lo cual, en las guías de manejo de Endocrine Society y la IOM, se ha sugerido que las mujeres embarazadas y en periodo de lactancia requieren por lo menos 600 UI/día de vitamina D(11,12). Incluso, se sabe que para mantener un nivel en sangre por encima de 30 ng/ml se requiere al menos 1500 a 2000 UI/día.

Por su parte, la guía de suplementación de vitamina D de la OMS no recomienda la suplementación rutinaria de la vitamina debido a la escasa evidencia en el año 2012. Esta guía se basa en un metanálisis en el que incluyen seis estudios concluyendo que los estudios fueron heterogéneos, encontrando que las mujeres que recibieron vitamina D, más los suplementos de calcio, eran tan propensas a tener preeclampsia como las mujeres que no recibieron suplementación o placebo (riesgo relativo (RR) 0,67, IC 95% 0,33 a 1,35). En este sentido, para el año 2016, la OMS realizó la actualización de la guía, y con este fin, se publicó la recomendación del último panel de expertos: “Reunión del comité mundial para la prevención y consecuencias de la deficiencia de vitamina D en el embarazo, la lactancia y los niños: un simposio para priorizar la vitamina D en la agenda global”, donde los expertos recomiendan a la OMS seguir la recomendación de la IOM en cuanto a la suplementación dietética de 600 UI/día(13,14). Otras asociaciones, como el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG), recomiendan la suplementación de 1000 a 2000 UI/día de vitamina D para las mujeres gestantes en riesgo.

 La preeclampsia es considerada una enfermedad multifactorial, existiendo evidencia de que el estatus sérico de calcio materno podría ser importante, y que los suplementos de calcio reducen el riesgo de preeclampsia. Así, el explorar el papel de hormonas calciotropas, incluyendo la vitamina D, es un enfoque razonable.  De esta manera, se concluye que la evidencia existente no respalda la suplementación de rutina de vitamina D durante el control prenatal, pero deja la invitación a volverlo una práctica rutinaria(15). Finalmente, es llamativo que si bien la evidencia es clara para establecer una asociación entre los niveles bajos circulantes de 25(OH)D3, no es claro si la suplementación disminuye el riesgo. Esta situación ha sido reportada previamente en otras enfermedades que se asocian con el déficit de vitamina D, como el riesgo cardiovascular y el cáncer en las que la suplementación no demuestra disminución de los riesgos(16). Esto ha llevado a algunos autores a plantear la hipótesis de que los niveles de 25(OH)D3 podrían ser un marcador de resistencia a la fatalidad de las enfermedades o condiciones potencialmente fatales como puede ocurrir en la preeclampsia, por lo cual se ha reconocido a la vitamina D como un factor de resiliencia.


Palabras clave


Ginecología, Mujer, Obstetricia, Patología, Vitamina D , sistema nervioso , hipovitaminosis D , calcitriol (DeCS).

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